3. 靶向放射性配体设计

3.1 理想靶点的关键特征

TRT 的理想靶点必须满足严格标准，在治疗疗效、安全性和临床适用性之间取得平衡。这些靶点通常是细胞表面蛋白，以确保循环放射性药物的可及性，并且必须具有成药性、高特异性、安全性，且在病理生理条件下稳定 [57]。通过转化合作进行的有效验证，有助于推动可行的 TRT 研发，减少早期药物研发中常见的高淘汰率。靶点的稳定且一致表达对于确保最大治疗疗效至关重要。靶点的基因组和表型稳定性是临床成功的关键，因为表达不稳定会削弱 TRT 的效果。癌细胞表现出基因组不稳定性 —— 这是癌症的一个标志 —— 由染色体异常和高突变率驱动 [58]，这通常导致抗原表达异质性和治疗耐药克隆的出现，对受体酪氨酸激酶（RTKs）等癌症特异性标志物的靶向构成挑战，需要适应性治疗策略 [59]。相比之下，传统治疗产生的达尔文选择压力机制可能不适用于 TRT 的靶点，因为靶点不一定参与致癌通路，因此可能具有更稳定的表达。在这一背景下，肿瘤微环境（TME）中的靶点 [60]，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）表达的蛋白或细胞外基质（ECM）蛋白，被认为在遗传上更稳定，即使在肿瘤进化过程中也能维持这种稳定性 [61-64]，这支持了 FAP 靶向等肿瘤微环境靶向策略可能规避抗原变异性的原则 [65]。

靶点的可利用性（由表达水平、细胞定位和靶点与配体结合的可及性决定）会影响剂量需求。低表达或可及性受限的靶点需要更高的辐射暴露以弥补配体结合不足，而高可利用性的靶点对动力学选择性更敏感，可能仅需少量活性成分即可实现治疗疗效，从而允许使用更低剂量。特异性可防止脱靶结合并降低毒性，如 HER2 等靶点，其在乳腺癌细胞中的表达比非恶性细胞高 40-100 倍 [66]。

放射性配体还必须能够有效到达并结合靶点。组织可及性至关重要，生理屏障会显著影响递送 [57]。载体特性强烈影响药代动力学和膜穿透性 [67]。血脑屏障根据大小、亲水性和电荷限制分子通过，限制了 TRT 在中枢神经系统（CNS）中的应用 [68]。同样，间质膜的扩散受限可能阻碍大尺寸放射性配体的递送 [69-73]。尽管存在这些限制，但治疗诊断学的进步，包括小分子 PET 示踪剂的开发和标准治疗（如破坏血脑屏障的放疗和化疗）诱导的通透性变化，正在扩大 TRT 在脑转移患者中的应用潜力 [74]。值得注意的是，早期临床研究表明，SSTR2 靶向和 PSMA 靶向 TRT 对中枢神经系统转移灶具有治疗活性 [75,76]，目前正在通过动脉内给药、nm颗粒包裹、受体介导的转胞吞作用、鞘内给药和预靶向系统（我们将在后面的章节中讨论）等方式，努力提高穿透性和靶向性 [74,77-79]。

有效的配体 - 靶点内化通过将辐射集中在细胞内并延长 DNA 暴露时间，可提高所有放射性核素治疗的效果，但对于俄歇电子和内转换电子发射体尤为关键，其细胞毒性潜力取决于与核 DNA 的nm级距离。因此，选择有助于内化的靶点对于这些发射体至关重要，但并非绝对必要，正如临床前研究所示，俄歇电子也可通过脂筏介导的细胞膜氧化发挥细胞毒性作用，而非仅依赖于靠近细胞核 [80]。

靶点稳定性是实现持久抗肿瘤活性的关键。事实上，酶降解或释放到循环中可能导致放射性配体摄取不足和辐射衰变不匹配（尤其是对于¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac等长寿命同位素），从而损害治疗效果。稳定的靶点（理想情况下位于细胞外）可改善靶向性并限制全身效应 [57]。

传统治疗以靶点在疾病中的生物学作用为基础，越来越强调优先选择那些功能被认为与癌症病理密切相关的靶点，而非容易干预的靶点 [81]。相比之下，TRT 不一定需要参与致癌通路的靶点。关键要求是靶点在肿瘤中稳定且选择性表达，且在非恶性组织中少量存在。例如，PSMA 在前列腺癌中具有明确作用，在非前列腺组织中表达极少，并具有治疗优势，如对 ADT 的应答上调 [12]。相反，靶向 RTKs 可能面临挑战，因为癌细胞通常可通过适应来克服信号通路的改变，这会损害对它们的靶向 [82]。因此，癌症靶点（如 SSTR2、PSMA、 glypican 3 或碳酸酐酶 IX（CAIX））、基质靶点（如 FAP）或血液学抗原（如 CD33）仍然是符合这些关键要求的有前景的靶点。

3.2 靶点识别策略

发现 TRT 的新型靶点需要广泛的实验、计算和转化方法。利用基因组学、转录组学、蛋白质组学以及空间和 / 或单细胞组学进行的高通量分子分析，能够大规模鉴定癌症特异性靶点 [83]。公共数据库，包括癌症基因组图谱 [84]、基因型 - 组织表达项目 [85] 和临床蛋白质组肿瘤分析联盟 [86]，为靶点鉴定提供了丰富的组学资源，实现了经济高效且快速的发现。其他相关平台包括癌症靶点发现与开发 [87]、开放靶点 [88] 和 DisGeNET [89]，这些平台将分子靶点与癌症病理联系起来；以及药物库 6.0（参考文献 [90]），这是一个药物和毒性相关数据库，能够排除具有潜在靶向肿瘤外效应的候选靶点。尽管人工智能（AI）工具尚未在 TRT 中广泛应用，但它们可协助分析这些癌症数据集，以鉴定肿瘤特异性表达模式和成药位点 [91,92]。

AlphaFold [93] 和 RoseTTAFold [94] 等计算工具能够以接近实验的准确性预测蛋白质特征（如三维结构、成药位点和相互作用动力学），尽管需要进一步优化以有效捕捉放射性配体 - 靶点相互作用。基于机器学习的优先级排序工具通过根据组织特异性、表达一致性和可及性对 TRT 候选靶点进行系统排序，进一步简化了靶点选择。AtomNet [95] 等平台可预测药物 - 靶点相互作用和结合亲和力，而 BioBERT [96] 则从生物医学文献和电子健康记录中提取靶点发现的见解。

除了从头靶点识别外，药物重定位提供了一种经济高效的策略，可扩大 TRT 靶点库并简化临床试验，方法是利用现有的安全性和疗效数据，尤其是对于已有疗效明确药物（如用于 SSTR2 表达癌症的奥曲肽）的适应症。临床获批的抗体、ADC 和小分子抑制剂常被重新改造用于 TRT 应用（如我们在后面章节中讨论的）。基于 AI 的药物重定位涉及使用机器学习模型筛选癌症治疗数据集，以预测符合 TRT 要求的超适应症。新兴模型（例如 TxGNN 和 DeepDR [99]）已在传统药物重定位中展示出实用性，通过纳入放射性配体特异性参数，可适用于 TRT。此外，基于 AI 的模型还可挖掘天然配体库，以鉴定新型 TRT 候选物 [99]。

反向转化研究以临床结果为起点鉴定靶点，可确认靶点相关性并提供治疗应答的见解。在前列腺癌中，胃泌素释放肽受体（GRPR）是一种在低级别肿瘤中过表达的神经肽受体，已被临床评估为分子成像靶点。对⁶⁸Ga - PSMA（靶向 PSMA）和⁶⁸Ga - RM2（靶向 GRPR）PET-CT 的直接比较表明，两者的摄取模式具有互补性，GRPR 靶向成像可检测到 PSMA 低表达或无表达的病变 [100,101]。在这一背景下，分析接受 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 治疗患者的临床应答，可能会发现 GRPR 是替代或联合策略的次要靶点。这一分析可通过在 GRPR 水平高的患者中，使用 PSMA 替代 PET 成像（如⁶⁸Ga - RM2（[100,101]））进行治疗后随访，以验证 GRPR 作为一种可靶向的替代脆弱性。尽管尚未进行前瞻性评估，但这一策略例证了分子成像如何帮助鉴定互补靶点，并指导个体化联合或序贯治疗。组织学、分子和基于生物标志物的分析，以及基于 AI 的病理学分析，也有助于鉴定替代靶点并监测靶点表达随时间的变化，从而辅助患者分层。评估 TRT 后免疫检查点的上调和 DNA 损伤应答的失调，也可分别指导与 ICIs 或聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的联合策略。最后，需要在临床前和临床环境中，使用考虑种间差异和模型相关性的方法，对 TRT 靶点进行严格验证，以确保可靠的临床转化。

3.3 分子骨架

选择最佳递送载体是克服递送挑战的关键（图 2）。小分子和肽可穿透致密肿瘤，但肾清除率高 [67]，因此需要进行修饰，如与白蛋白结合或多聚化（通过化学连接多个配体单元以增强亲和力和保留）（图 3）。然而，其中一些策略也可能增加毒性。靶向可及性细胞外蛋白的大抗体能够实现特异性结合，并延长保留时间和活性，尤其是在与长寿命放射性核素偶联时，但它们的尺寸限制了穿透性，且在血浆中的长半衰期可能增加血液毒性。此外，当用 ²²⁵Ac等载荷标记时，基于抗体的放射性配体的缓慢清除令人担忧，因为 225Ac 的α粒子衰变会导致诸如 221Fr、217At 和 213Bi（会释放额外的α、β和γ射线）之类的子放射性核素由于反冲从螯合剂中释放出来，从而有可能重新分布到非恶性组织中。较小的抗体片段（如单域抗体（sdAbs）、Affibodies 或 minibodies）可能是平衡特异性和清除率的一种可行替代方案。

 

4. TRT 的临床转化

TRT 的临床应用是癌症治疗的重大突破，分子工程的前沿进展目前正越来越多地应用于常规临床实践。首批在癌症患者中测试 TRT 的临床试验利用了过表达的靶点，并展示了其作为精准医学方法的潜力。目前可用的多种 TRT 处于不同的临床转化阶段，其靶点分为四大类：（1）已有临床获批 TRT 的靶点；（2）处于临床研发管线中的靶点，正在治疗性临床试验中进行测试，终点关注安全性、疗效和肿瘤学结局；（3）TRT 的新兴靶点，目前正在早期临床前研究和 / 或成像试验中进行评估，重点是展示肿瘤摄取和转化治疗潜力；（4）肿瘤微环境相关靶点，旨在将 TRT 应用扩展到癌细胞之外（表 1；补充表 1 和 2）。TRT 的武器库不断扩大，涵盖癌细胞特异性靶点和肿瘤微环境相关靶点，有潜力将这种治疗方式的适用性扩展到多种恶性肿瘤和未满足的肿瘤学需求。

4.1 已有临床获批 TRT 的靶点

4.1.1 CD20

CD20 是主要在恶性 B 淋巴细胞上表达的细胞表面抗原，使其成为血液肿瘤学治疗的有效靶点。血液系统癌症的临床获批 TRT 包括放射性标记的抗 CD20 抗体⁹⁰Y - 伊布替康替伊克斯坦和 ¹³¹ I - 托西莫单抗，这些药物在 21 世纪初被报道对非霍奇金淋巴瘤（NHL）有效。尽管有这些观察结果，但由于竞争、高成本和报销政策不足，这两种药物在过去几年中均已停产。抗体工程工具的进步，包括单域抗体和抗体片段的探索 [104,105]，以及 α 粒子发射体的放射性标记 [104,106]，使人们对 CD20 靶向 TRT 治疗 NHL 重新产生了兴趣。

4.1.2 去甲肾上腺素转运体

去甲肾上腺素转运体是一种在突触前神经元中表达的跨膜蛋白，是治疗神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等罕见中枢神经系统癌症的相关靶点 [107,108]。¹³¹ I - 间碘苄基胍（开发为 ¹³¹ I - MIBG）是一种放射性标记的去甲肾上腺素类似物（可被去甲肾上腺素转运体选择性摄取），于 2018 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，尽管其效用受到早期方法中剂量不足的限制。在 21 世纪末，临床证据表明，高活性剂量测定指导的策略可能提高 ¹³¹ I - 间碘苄基胍的疗效 [109]。然而，尽管取得了这些令人鼓舞的结果，由于竞争、商业需求不足和财务挑战，这种 TRT 的生产已于 2024 年初停止 [110,111]。这种情况强调了需要持续支持 TRT 作为一种治疗选择，正在进行的剂量和联合治疗研究旨在恢复其在罕见癌症中的效用。

4.1.3 SSTR2

SSTR2 通常在分化良好的 NETs 中过表达。使用 DOTATATE 靶向该受体具有诊断和治疗优势，包括对转移性低级别胃肠胰（GEP）NETs 患者的显著疗效 [3]（表 1）。相反，在分化差的 NETs 中通常观察到的 SSTR2 弱表达与不良预后相关，这强调了需要根据肿瘤分级和分子背景调整 SSTR 靶向 TRT [112]。

NETTER-1 试验的结果确立了 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 作为分化良好的 1-2 级中肠 NETs 的标准治疗，与高剂量奥曲肽相比，其无进展生存期（PFS）有统计学显著改善 [3]（表 1）。该试验的长期随访结果证实了 TRT 的安全性，在延长监测期内（中位随访约 76 个月）未观察到额外的继发性恶性肿瘤或新的安全性信号，进一步强化了 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 的有利风险 - 获益特征 [1]。事后分析表明，病灶直径≤3 厘米的患者从 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 中获益最多，支持在选定患者中更早使用 [114]。III 期 NETTER-2 试验进一步证明了 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 的疗效，在该试验中，¹⁷⁷Lu - DOTATATE 联合一线奥曲肽用于治疗 2-3 级 GEP NETs 患者。与单独使用奥曲肽相比，联合治疗显著延长了无进展生存期（PFS），重新定义了这些癌症的一线治疗 [115]。该试验首次通过随机亚组研究提供了 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 治疗 3 级 NETs 患者的疗效证据（PFS 22.2个月vs. 5.6 个月; HR 0.266, 95% CI 0.145–0.489），与 2 级 NETs 患者的疗效相似（PFS 29.0 个月vs. 13.8 个月；HR 0.306，95%  CI 0.176-0.530）[116]，表明 TRT 也可用于治疗更具侵袭性的 NETs。NETTER-2 试验未显示出总生存期（OS）改善，这可能是由于交叉率高（48%）以及 2 级 NETs 的惰性（占试验队列的 65%），这些肿瘤通常与较长的总生存期（OS）相关，因此难以证明这种获益 [115]。

另一项重要里程碑是单臂 II 期 NETTER-P 试验，该试验于 2024 年促成 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 获批用于治疗儿科 GEP NETs（参考文献 [117]）。尽管取得了这些成功，但一些 SSTR2 阳性肿瘤患者对 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 的临床应答可能有限，治疗耐药性仍然是一个令人担忧的问题。尽管 PET 成像是确认 SSTR2 阳性的关键，但还需要其他策略来克服治疗耐药性。针对 SSTR2 的 α 粒子发射 TRT 正在兴起，如 ²¹² Pb - DOTAMTATE、²¹² Pb - VMT-α-NET 和 ²²⁵Ac - DOTATATE，这些药物正在涉及 TRT 初治和 TRT 后 NETs 患者的早期试验中进行测试。选择 SSTR 激动剂（如 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE，结合后会内化）还是拮抗剂（如 ¹⁷⁷Lu - DOTA-LM3 和 ¹⁷⁷Lu - DOTA-JR11，可实现更高摄取而无显著内化），可能是临床应答的主要决定因素 [120,121]。

在临床研究中，基于拮抗剂的方法正受到越来越多的关注，越来越多的临床试验优先对其进行评估，因为它们可能能够更有效地靶向 SSTR2，尤其是在该标志物表达异质性的肿瘤中 [122,123]。这一优势归因于 SSTR2 拮抗剂通常能够结合该靶点的活性和非活性构象，从而改善结合和药代动力学 [124]。在小鼠模型中的一项研究表明，¹⁷⁷Lu - DOTA-JR11 在肿瘤中的累积高于 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE，从而提高了活性 [125]。此外，一项前瞻性试验证实了⁶⁸Ga - DOTA-JR11 和 ¹⁷⁷Lu - DOTA-JR11 的高病灶摄取，且后者放射性配体的峰值标准化摄取值（SUV）与预计吸收剂量之间存在强相关性 [126]。SSTR2 与其他受体（如多巴胺受体 D2 和 SSTR5，这两种受体在 NETs 中也过表达）的异二聚化增加了进一步的复杂性，影响放射性配体结合、内化，进而影响治疗应答，但也可能为联合治疗提供机会 [127,128]。除 NETs 外，¹⁷⁷Lu - DOTATATE 正被测试作为广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的一线联合标准治疗 [129]、进展性或高危脑膜瘤患者的二线单药治疗 [130]、复发情况下的单药治疗以及新诊断胶质母细胞瘤的联合标准治疗（NCT05109728），以及在接受过两种或更多线标准治疗后进展的 IV 期或复发乳腺癌患者中的单药治疗（NCT04529044）。

4.1.4 PSMA

作为约 85% 前列腺癌中过表达的蛋白，PSMA 是一个可靠的治疗靶点 [12]。III 期 VISION 试验是一项随机研究，纳入了 831 例 PSMA 阳性转移性 CRPC 患者，结果表明，¹⁷⁷Lu - PSMA-617（每 6 周给药 7.4 吉贝可，共 4-6 个周期）可改善接受过 ARPIs 和 1-2 线紫杉烷类方案治疗后疾病进展的患者的结局。与单独使用标准治疗（SOC）相比，¹⁷⁷Lu - PSMA-617 联合标准治疗（SOC）显著延长了总生存期（OS）（延长 4.0 个月，15.3 个月vs. 11.3 个月）和影像学无进展生存期（PFS）（延长 5.3 个月），从而获得了监管批准 [4]（表 1）。在 II 期 TheraP 试验中，¹⁷⁷Lu - PSMA-617 与卡巴他赛进行了比较，结果显示前列腺特异性抗原（PSA）应答率有所改善，尽管总生存期（OS）无显著差异 [20]。在这些试验中，治疗耐受性良好，包括接受多达 6 个周期治疗的患者，不良事件（AEs）可控，且对生活质量（QOL）无不利影响 [18]。正在进行的 PSMA 靶向 TRT 方法包括 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 和 ¹⁷⁷Lu - PSMA-I&T。临床试验正在不同场景中评估这些 TRT，从高危局限性前列腺癌到转移性激素敏感性前列腺癌（HSPC）和 CRPC，包括化疗前后，以及与 ADT、ARPIs 或紫杉烷类化疗等标准治疗（SOC）方案联合使用。这些试验中的患者选择通常需要通过⁶⁸Ga - PSMA PET-CT 确认 PSMA 高表达。

在化疗前转移性 CRPC 场景中，关键 III 期试验包括 PSMAfore（NCT04689828）（评估 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617）以及 SPLASH（NCT04647526）和 ECLIPSE（NCT05204927）（均评估 ¹⁷⁷Lu - PSMA-I&T）（表 1；补充表 1）。这些试验正在比较 PSMA 靶向 TRT 与换用 ARPI，将 TRT 定位为传统内分泌序贯治疗的潜在替代方案。PSMAfore 试验的结果 [22] 促成 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 的批准范围扩大，纳入了接受过 ARPIs 且适合延迟紫杉烷类化疗的 PSMA 阳性转移性 CRPC 患者，标志着 TRT 的使用向更早阶段转变，并显著扩大了患者资格。尽管测试 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617（参考文献 [4,22]）和 ¹⁷⁷Lu - PSMA-I&T [131] 的试验均达到了影像学无进展生存期（PFS）改善的主要终点，但总生存期（OS）结局受到高交叉率的影响，这一挑战正在进行中的试验中得到解决 [132]。

多项研究也在评估¹⁷⁷Lu - PSMA-617 与 ARPIs 联合治疗 CRPC 的效果：ENZA-p、PSMACare（NCT05849298）和 PSMAndARPI（NCT06894511）。在 ENZA-p II 期试验 [133,134] 中，在多西他赛或 ARPI 初治、具有早期进展风险因素的转移性 CRPC 患者中，将 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 添加到恩杂鲁胺中，与恩杂鲁胺单药治疗相比，显著延长了前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期（PFS），支持在 CRPC 一线治疗中采用联合策略的合理性。

在激素敏感性场景中，III 期试验（包括 PSMAddition（NCT04720157）、PEACE-6（NCT06496581）和 STAMPEDE-2（NCT06320067））正在研究 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 与标准治疗（SOC）（ADT 和 ARPI，联合或不联合外照射放疗（EBRT）或多西他赛）联合使用的效果。UpFrontPSMA II 期试验进一步表明，在新诊断的高容量转移性前列腺癌患者中，在多西他赛之前给予 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617，与单独使用多西他赛相比，改善了去势抵抗的发生时间和前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期（PFS）（31 个月vs.  20 个月；HR 0.60，95% CI 0.37-0.98；P=0.039）[135]。在寡转移性 HSPC 中，随机 II-III 期试验正在评估将 ¹⁷⁷Lu - PSMA 药物添加到立体定向消融放疗中是否能改善局部控制并延迟全身进展（PSMA-DC（NCT05939414）、LUNAR（NCT05496959）、POPSTAR II（NCT05560659））。在高危局限性疾病患者中，多项 I-II 期试验（LuTectomy（NCT04430192）、NEPI（NCT06388369））正在评估 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 的新辅助使用。LuTectomy 试验表明，术前 1-2 个周期可安全地向前列腺递送靶向辐射，且不会影响手术结局 [136]。

同时，PSMA 靶向 TRT 的试验正在测试转移性 CRPC 患者中的替代放射性核素，以提高疗效或解决对基于 ¹⁷⁷Lu的 TRT 的耐药性。这些研究包括使用 α 粒子发射体（如²²⁵Ac）标记 PSMA-617（AcTION（NCT04597411））或 PSMA-I&T（AlphaBreak（NCT06402331））的试验，以及使用 β 粒子发射体（如与 PSMA-I&T 结合的 ¹⁶¹ Tb（VIOLET（NCT05521412））和与 SAR-bisPSMA 结合的⁶⁷Cu（SECuRE（NCT04868604））的试验。

毒性仍然是 PSMA 靶向 TRT 临床应用中的一个重要考虑因素。事实上，¹⁷⁷Lu - PSMA-617 会在唾液腺和肾脏中累积，可能分别导致口干症和肾毒性 [4,20]。基于 ²²⁵Ac的治疗也面临唾液腺毒性的挑战。尽管²²⁵Ac - PSMA-617 在 ¹⁷⁷Lu耐药患者中疗效显著 [5]，但它也可能导致或加重口干症。然而，口干症的发生率因放射性核素构建体而异；与较小的配体相比，J591 等抗体载体的唾液腺摄取更低 [137]。临床试验表明，与 ²²⁵Ac - PSMA-617（参考文献 [24]）相比，²²⁵Ac - J591（参考文献 [138]）的口干症发生率更低，尽管这些试验的设计和报告标准存在差异。除了基于放射性配体设计的缓解策略外，还应考虑转移性 CRPC 中的其他靶点。值得注意的是，新兴的激肽释放酶 2 靶向 TRT 可能是一种有前景的替代方案，因为在一个小队列中的首次人体试验显示，其唾液腺摄取低，且肿瘤靶向效果显著 [139]。PSMA 靶向 TRT 疗效的其他担忧源于 PSMA 对雄激素受体活性的依赖性，以及 ADT 的时机影响患者结局这一事实，这凸显了需要对 PSMA 表达动态进行纵向研究 [140]。此外，PSMA 的异质性表达模式强调了伴随诊断和 PSMA PET 成像在改善治疗计划中的重要性 [141]。最后，在前列腺癌以外的恶性肿瘤（如唾液腺和甲状腺肿瘤以及胶质母细胞瘤）中检测到 PSMA，可能会扩大 PSMA 靶向 TRT 的应用范围，尽管在某些肿瘤类型中，PSMA 的表达似乎主要位于内皮细胞 [142]。

4.2 处于临床研发阶段的 TRT 靶点

4.2.1 胃泌素释放肽受体（GRPR）

GRPR 是一种 G 蛋白偶联受体，在胃和胰腺等非恶性组织中生理性表达，在前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃肠道癌等多种癌症中过表达 [143]。GRPR 靶向 TRT 对于 PSMA 表达有限或对标准治疗（SOC）耐药的前列腺癌患者特别有前景 [100,144]。临床研究已测试了 GRPR 靶向放射性药物，包括⁶⁸Ga - RM2 和⁶⁸Ga - NeoB，这些药物在成像中显示出潜力，病灶检测谱与 ¹⁸F - FDG 和⁶⁸Ga - PSMA 互补 [101,144-146]。

在 TRT 应用中，GRPR 拮抗剂通常优于激动剂，因为它们具有更好的肿瘤保留、更低的内化和有利的生物分布。GRPR 在胰腺中的表达会导致剂量限制性毒性，尽管一些 GRPR 靶向放射性配体从胰腺中的清除速度比从肿瘤中更快，从而实现有利的肿瘤与胰腺摄取比。因此，在前列腺癌小鼠模型中，¹⁷⁷Lu - NeoB 和 ¹⁷⁷Lu - RM2 拮抗剂均显示出显著的肿瘤摄取，且无靶向肿瘤外胰腺毒性 [147,148]。首次人体 NeoRay 试验目前正在评估 ¹⁷⁷Lu - NeoB 在晚期 GRPR 阳性实体瘤患者中的安全性和疗效（NCT03872778）。¹⁷⁷Lu - NeoB 还在与瑞博西利 - 氟维司群（NCT05870579）或卡培他滨（NCT06247995）联合治疗转移性雌激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的试验中进行测试。涉及转移性 CRPC 患者的 I-II 期 COMBAT 试验展示了 GRPR 靶向的多功能性，尤其是在不适合接受 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 治疗的患者中。该试验结合了两种 GRPR 靶向放射性药物，采用治疗诊断学方法：⁶⁴Cu - SAR-BBN 用于成像，⁶⁷Cu - SAR-BBN 用于抗肿瘤活性 [149]。高亲和力 GRPR 拮抗剂配体 AMTG 的 ¹⁷⁷Lu标记和 ¹⁶¹ Tb标记版本的开发，进一步扩大了利用该靶点的 TRT 选择，临床前数据表明，由于 ¹⁶¹ Tb的俄歇电子和转换电子的短程发射， ¹⁶¹ Tb - AMTG 的抗肿瘤活性可能优于 ¹⁷⁷Lu - AMTG，这些电子可直接向肿瘤细胞膜递送高辐射剂量；这一概念的临床验证仍在等待中 [150,151]。

4.2.2 激肽释放酶 2（Kallikrein 2）

激肽释放酶 2 表现出前列腺限制性表达，在前列腺癌细胞中显著上调。这一靶点已成为解决 PSMA 靶向 TRT 的靶向肿瘤外效应和 / 或靶向 PSMA 阴性病灶的战略替代方案 [139]。与 PSMA 不同，激肽释放酶 2 的表达会随着雄激素受体信号的激活而增加 [152]，使其成为 PSMA 靶向 TRT 后疾病进展患者的有前景靶点。一项在前列腺癌患者中测试放射性标记的抗激肽释放酶 2 抗体 ²²⁵Ac - h11B6 的 I 期试验显示出持久的生化和影像学应答，尽管剂量相关的血小板减少和间质性肺病是令人担忧的不良事件（AEs）[153]。

4.2.3 CCK2R

胆囊收缩素 2 受体（CCK2R）在甲状腺髓样癌（MTC）和小细胞肺癌（SCLC）等恶性肿瘤中过表达。I 期 GRAN-T-MTC 试验在 MTC 患者中测试了 ¹¹¹ 铟 - CP04，结果显示肿瘤摄取显著（检出率 81%），优于传统成像 [154]。尽管肾脏和膀胱的辐射暴露具有剂量限制性，但联合输注琥珀酰明胶可使肾脏剂量降低 53%。CCK2R 靶向放射性核素治疗的早期临床前研究已证明肿瘤靶向性和配体稳定性，如在小鼠模型中使用 ¹⁷⁷Lu - DOTA-MGSS 所示 [155]。一项使用 ¹⁷⁷Lu - PP-F11N 的首次人体试验在 MTC 患者中证实了肿瘤特异性摄取和有利的生物分布 [156]，尽管由于配体蛋白水解降解快等挑战，进一步的临床开发已停滞 [157]。在一项试点试验中，患者在 TRT 前接受内肽酶抑制剂，结果显示 ¹⁷⁷Lu - PP-F11N 稳定，肿瘤吸收剂量增加 [157]。

4.2.4 NTSR1

神经降压素受体 1（NTSR1）是一种参与胃肠功能（如运动和分泌）的 G 蛋白偶联受体，在胃肠道的多种恶性肿瘤中显著过表达，包括胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）[158]。NTSR1 靶向拮抗剂 ¹⁷⁷Lu - 3BP-227 已在 PDAC 患者中作为挽救治疗进行了测试 [159]。尽管存在肾脏相关的剂量限制，但该方法被认为具有耐受性，并显示出一些疗效迹象（纳入的 6 例患者中有 1 例部分应答），支持 NTSR1 靶向 TRT 的可行性 [159]。多项 NTSR1 靶向放射性核素治疗目前正在临床前研究中 [160]，放射性标记的 NTSR1 拮抗剂 ²²⁵Ac - FPI-2059 已在一项涉及实体瘤患者的 I 期试验中进行了测试（NCT05605522）。

4.2.5 CEA

癌胚抗原（CEA）是一种在多种肿瘤类型（包括结直肠癌（CRC））中过表达的细胞表面糖蛋白，历史上被视为放射性核素治疗的重要靶点。2017 年发表结果的一项 II 期试验在结直肠癌（CRC）患者中测试了放射性标记的抗 CEA 抗体 ¹³¹ I - 拉贝珠单抗，结果显示在辅助治疗场景中总生存期（OS）显著改善，但强调需要谨慎给药，因为约 22% 的患者出现 4 级血液毒性，且发生继发性骨髓增生异常综合征 [161]。测试新型抗 CEA 单域抗体的成像研究显示出有利的药代动力学 [162,163]，而抗 CEA 抗体 M5A 的 ²²⁵Ac标记版本和⁹⁰Y标记版本已分别在临床前研究和 I 期临床试验中进行了测试，结果值得进一步测试 [164]。

4.2.6 CXCR4

CXCR4 是一种在多种肿瘤类型中过表达的趋化因子受体，正成为治疗血液系统恶性肿瘤和选定实体瘤的 TRT 方法的潜在靶点。在一大群患有各种癌症的患者中，使用 CXCR4 靶向放射性配体⁶⁸Ga - 喷替沙星进行成像，与传统成像相比，增强了 CXCR4 阳性病灶的检出 [166]。治疗对应物（包括 ¹⁷⁷Lu - 喷替沙星和⁹⁰Y - 喷替沙星）在临床试验中显示出疗效，尤其是在血液系统癌症患者中 [167]，在一个小队列（n=6）的重度预处理多发性骨髓瘤（MM）患者中，客观缓解率（ORR）为 83%。尽管如此，血液毒性的高发生率 [167] 和 CXCR4 在实体瘤中表达的可变模式 [168] 仍然是该方法广泛应用的障碍。整合自体或异基因干细胞移植（SCT）的策略可能有助于减轻血液毒性，但将 ¹⁷⁷Lu - 喷替沙星的使用限制在干细胞移植（SCT）可行的场景中。基于受体图谱的适应性剂量方案可能改善接受这种 TRT 的实体瘤患者的结局。正在进行的多中心试验（NCT06356922、NCT06132737）和 α 粒子发射体的纳入（NCT05557708）将有助于阐明 CXCR4 靶向 TRT 的临床潜力。

4.2.7 免疫细胞表面抗原

免疫细胞上表达的表面抗原已被有效用作 TRT 的靶点，尤其是在血液系统恶性肿瘤中。多种谱系特异性标志物（包括 CD38、CD33、CD22、CD66、CD45、CD37 和 CD30）已成功通过放射性标记抗体进行靶向。I 期试验正在评估放射性标记的抗 CD38 抗体 ²²⁵Ac - 达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤（MM）患者（NCT05363111）和放射性标记的抗 CD33 抗体 ²²⁵Ac - 林妥珠单抗治疗急性髓系白血病（AML）患者（NCT03867682）的效果，重点是优化剂量和减轻血液毒性。在另一项测试 ²²⁵Ac - 林妥珠单抗治疗急性髓系白血病（AML）患者的 I 期试验中，最大耐受剂量确定为 111 千贝可 / 千克，该治疗被认为具有安全性并显示出早期治疗潜力，63% 的可评估患者的外周血原始细胞被清除，67% 的患者的骨髓原始细胞减少，尽管未诱导完全缓解 [169]。在临床试验中，在干细胞移植（SCT）前接受调理治疗的患者中，使用⁹⁰Y标记的抗 CD66 或抗 CD45 抗体，可在靶向骨髓辐射的同时保护非造血器官，精确的剂量测定是最大限度减少肝毒性的关键 [170,171]。

尽管测试²²⁷钍标记的抗 CD22 抗体埃普妥珠单抗 [172] 和放射性标记的抗 CD37 抗体 ¹⁷⁷Lu - 利洛托单抗萨替沙坦的初步试验结果似乎令人鼓舞，但由于研究目标未达成、疗效有限且应答持续时间短，这些放射性核素治疗的开发未进一步推进，因此可能缺乏市场可行性。最后，研究人员目前正在开发 ¹⁶¹ Tb标记的 CD30 靶向放射性核素治疗，用于治疗淋巴瘤 [174]。

4.2.8 RTKs

尽管 RTK 靶向方法存在已知局限性（包括旁路耐药机制的发展），但 RTK 在多种癌症中的频繁过表达使其成为 TRT 的有效靶点。基于曲妥珠单抗重定位的 HER2 靶向放射性核素治疗，在一项涉及 HER2 阳性（n=6）和 HER2 阴性（n=4）乳腺癌患者的小队列研究中，证实了 HER2 特异性肿瘤靶向，支持 TRT 的可行性，尽管其延长的半衰期需要与长寿命发射体配对 [14]。新型 HER2 靶向单域抗体（sdAb）基构建体（如 ¹³¹ I - HER2-VHH1-CAM-H2）具有有利的药代动力学特征，摄取水平具有临床意义，且安全性可接受，骨髓被确定为潜在的剂量限制性器官 [175]。正在进行的 I 期 HEAT 试验正在晚期实体瘤患者中测试另一种 HER2 靶向单域抗体（sdAb）¹⁷⁷Lu - RAD202（NCT06824155）。同时，在小鼠模型中的研究表明，基于 HER2 靶向支架的亲和体，与肿瘤相比，在非靶组织中的清除更快，具有有利的药代动力学特征 [176]。基于 HER2 靶向治疗在乳腺癌和胃癌治疗中的成功，HER2 靶向 TRT 可能带来临床机会，尽管需要进一步验证和提高肿瘤及血脑屏障穿透性的策略，以有效治疗脑转移，才能采用这些策略。

包含单特异性抗 EGFR 抗体的 TRT 在临床前研究中显示出一定前景 [177]，但面临 EGFR 快速转运和表达异质性的挑战，需要进一步优化配体。一项 I 期试验正在晚期实体癌患者中测试标记的双特异性抗体 ²²⁵Ac - FP1-2068 对 EGFR 和 MET 的双靶向效果。在肺癌小鼠模型中对另一种 EGFR×MET 双特异性抗体 ¹⁷⁷Lu - 阿米万他单抗的研究显示，其优先在肿瘤组织中摄取，表明该方法对 EGFR 外显子 20 突变的非小细胞肺癌患者具有治疗潜力 [179]。

最后，放射性标记的抗 IGF-1R 抗体 ²²⁵Ac - FPI-1434 和 ¹¹¹ 铟 - FPI-1547 具有有利的肿瘤与非恶性器官剂量比，使其适合基于成像的患者选择和治疗应用。事实上，一项试验表明，在给予 ¹¹¹ 铟 - FPI-1547 之前，预先给予未标记的抗 IGF-1R FPI-1175 抗体，可增加全身暴露并有利地改变剂量测定 [180]。这种 “未标记 - 标记” 方法的安全性和疗效评估正在进行中 [180]。

4.2.9 整合素

一些整合素在癌细胞中过表达，如整合素αvβ6 和 αvβ8，它们与包括胰腺导管腺癌（PDAC）、肺癌和乳腺癌在内的上皮癌相关，因此正成为有前景的 TRT 靶点。在小鼠模型和人类中测试放射性标记的 αvβ6 靶向肽⁶⁸Ga - 环肽和⁶⁸Ga - Trivehexin 的成像研究，证实了这些放射性配体的肿瘤特异性摄取 [181,182]。对另一种 αvβ6 靶向肽⁶⁸Ga - DOTA-5G 及其白蛋白修饰的治疗对应物 ¹⁷⁷Lu - DOTA-ABM-5G 的首次人体评估证实，⁶⁸Ga - DOTA-5G 能够有效检测胰腺导管腺癌（PDAC），且 ¹⁷⁷Lu - DOTA-ABM-5G 在这些肿瘤中保留，无严重不良事件（AEs）[183]。尽管 αvβ6 相比其他整合素具有优势（如其在正常组织中的高度限制性表达和在上皮癌细胞上的均匀过表达 [184]），但利用该靶点的 TRT 应用在临床试验中仍未得到充分探索。临床前研究还表明，αvβ8 整合素靶向放射性药物⁶⁸Ga - Triveoctin 在成像研究中具有潜力 [185]。相比之下，靶向层粘连蛋白结合 α6β4 和 α6β1 整合素的方法面临特异性和结构相似性挑战，限制了其转化潜力 [186]。

4.2.10 粘蛋白

粘蛋白糖蛋白通常在导管上皮细胞中表达。这些蛋白在 TRT 中受到越来越多的关注，尤其是粘蛋白 1（在胰腺导管腺癌（PDAC）、乳腺癌和卵巢癌中过表达）。III 期 PANCRIT-1 试验在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中测试了将放射性标记的抗粘蛋白 1 抗体⁹⁰Y - 克立伐珠单抗四嗪添加到吉西他滨中的效果，结果显示总生存期（OS）无获益（NCT01956812），导致试验早期终止 [187]，并凸显了粘蛋白 1 表达可变、肿瘤穿透性差和缺乏基于成像的患者选择等挑战。粘蛋白 1 的结构复杂性（其分泌的氨基末端结构域和膜结合的羧基末端结构域）使靶向方法变得复杂，但也强化了癌症特异性表位的治疗潜力。这些表位源于粘蛋白 1 氨基末端结构域内可变数量串联重复区域的异常糖基化，这种异常糖基化发生在恶性转化过程中，导致正常隐蔽的肽基序（如精氨酸 - 脯氨酸 - 丙氨酸 - 脯氨酸序列）暴露，该序列可被 C595 抗体识别。这种癌症特异性表位在正常组织中极少表达，但在超过 90% 的胰腺导管腺癌（PDAC）中高度表达 [188]。值得注意的是，测试 ¹⁷⁷Lu - DOTA-C595 的临床前研究显示出令人鼓舞的结果 [189]。同样，靶向已确立的卵巢癌生物标志物粘蛋白 16 的 ¹⁷⁷Lu - CHX-A''-DTPA-huAR9.6，在小鼠模型中具有抗肿瘤活性 [190]。然而，粘蛋白 16 是一种分泌型抗原，会降低靶点可利用性。需要膜结合粘蛋白 16 靶向放射性配体或双特异性抗体等策略来增强结合。

4.2.11 间皮素

间皮素通常在非恶性间皮细胞中表达，在间皮瘤、胰腺导管腺癌（PDAC）和卵巢癌中过表达，因此是一个相关的癌症靶点。测试标记的抗间皮素抗体（如 ²²⁷钍 - 间皮素 [191]、¹⁷⁷Lu - 阿马妥珠单抗 [192] 和 ²¹¹ 砹 - ET210（参考文献 [193]））的临床前研究，证实了高肿瘤特异性、抗肿瘤活性和最小的脱靶毒性。然而，在晚期间皮瘤、浆液性卵巢癌或胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，放射性标记的间皮素靶向抗体 ²²⁷钍 - 阿奈妥珠单抗科利西坦的临床开发未超过 I 期（NCT03507452）。相应试验的结果表明，尽管安全性特征可控，但该研究遇到了关键局限性，包括抗药物抗体的高发生率，这显著影响了药代动力学，阻碍了剂量扩展 [194]。这些局限性因基于抗体的间皮素靶向治疗相关的更广泛、内在挑战而进一步加剧，包括抗原表达异质性、肿瘤穿透性有限以及靶向肿瘤外毒性的风险。

4.2.12 FRα

叶酸受体α（FRα）在卵巢癌、肺癌或乳腺癌等癌症中过表达。该受体是利用受体介导的内吞作用向癌细胞递送治疗性叶酸连接放射性核素治疗的关键靶点。临床前研究证实了 FRα 连接的 TRT（如 ¹⁷⁷Lu - DOTA - 叶酸和 ¹⁶¹ Tb - DOTA - 叶酸）的肿瘤摄取和保留前景良好，后者由于其结合的 β 粒子发射以及俄歇电子和转换电子发射，在较小肿瘤中显示出更优的抗肿瘤活性。放射性标记的 FRα 偶联物 ¹⁷⁷Lu - EVS459 已在一项涉及卵巢癌或肺癌患者的 I 期临床试验中进行了测试（NCT06376253），而基于叶酸的偶联物 ¹⁷⁷Lu - FRαTM 和 ²²⁵Ac - FRαTM 仍在临床前评估中。

4.2.13 MC1R

黑素细胞刺激素受体（MC1R）在黑素细胞中表达，在黑色素瘤中过表达。临床前研究表明，源自 α- 黑素细胞刺激素（αMSH）肽的放射性配体，例如，68Ga 标记的αMSH197 以及 155Tb/161Tb-冠醚-αMSH 放射治疗诊断配对剂 198 在黑色素瘤模型中具有高摄取率，而 177Lu-CCZ01158 在这种恶性肿瘤的小鼠模型中具有抗肿瘤活性 199。MC1R 靶向的 ²⁰³ 铅 /²¹² Pb - VMT01 α 粒子发射治疗诊断对 [200] 正在一项 I-II 期试验中作为单药治疗或与纳武利尤单抗联合治疗黑色素瘤（NCT05655312），并获得了 FDA 快速通道指定。中期结果表明，在 111 MBq和 185 MBq剂量下，²¹² Pb - VMT01 具有安全性和耐受性，在 111 MBq剂量组中，3 名受试者中有 1 名达到确认的客观应答，3 名受试者均实现了长期疾病稳定。基于这些结果，试验将在具有潜在免疫刺激作用的更低给药活度（55.5 MBq）下进行扩展，包括单药治疗和与纳武利尤单抗联合治疗两种方案。此外，另一种 MC1R 靶向放射性核素治疗药物225Ac-MTI-201，正在一项针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的 I 期试验中进行测试，初步结果显示其安全性特征良好。

4.2.14 Nectin 4

Nectin 4 是一种在成年非恶性组织中低表达，但在尿路上皮癌、乳腺癌和肺癌等多种实体瘤中高表达的细胞黏附分子。由于靶向 nectin 4 的抗体药物偶联物（ADC）恩诺单抗维汀（enfortumab vedotin）已获批用于尿路上皮癌患者的临床治疗，且针对放射性标记 nectin 4 配体68Ga-N188 在实体瘤患者中的成像试验取得了良好结果，目前该靶点已成为研究热点。

研究人员已在临床前研究中对恩诺单抗维汀改造而成的 PET 显像剂，以及抗 nectin 4 抗体 N4MU01 的放射性标记版本进行了测试。此外，AKY-1189 是一种新型首创放射性标记 nectin 4 靶向微型蛋白，在一项纳入 20 例转移性尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者的成像研究中，68Ga-AKY-1189 展现出显著的肿瘤摄取量和良好的生物分布。这些发现为多中心 Ib 期 NECTINIUM-2 临床试验（编号 NCT07020117）的启动提供了支持，该试验采用225Ac-AKY-1189 治疗 nectin 4 阳性转移性实体瘤患者，患者筛选基于64Cu-AKY-1189 PET-CT 成像结果。

4.2.15 Delta 样配体 3（DLL3）

Delta 样配体 3（DLL3）是一种 Notch 通路抑制性配体，在高级别神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌中细胞表面异常表达，已成为极具潜力的治疗靶点。在 Notch 通路成员中，DLL3 的显著特点是其在癌症中的细胞表面定位特性 —— 这与该配体在非恶性组织中主要定位于细胞内的表达模式形成鲜明对比，从而为选择性靶向干预提供了可能。DLL3 的治疗相关性进一步得到了以下事实的证实：靶向 DLL3 的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）药物 tarlatamab 已获批用于广泛期小细胞肺癌的治疗。

一项针对小细胞肺癌或神经内分泌前列腺癌患者的首次人体成像试验，对放射性标记的抗 DLL3 抗体89Zr-DFO-SC16.56 进行了评估，结果显示该抗体具有强烈的肿瘤特异性摄取；同时，在这些癌症类型的小鼠模型中进行的临床前研究表明，治疗性 DLL3 靶向放射性配体具有抗肿瘤活性。目前，两项 I 期试验正在评估 α 粒子发射放射性配体225Ac-ETN029（编号 NCT07006727）和225Ac-ABD147（编号 NCT06736418）在小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤等晚期 DLL3 表达实体瘤中的疗效，结果尚待公布。此外，靶向 DLL3 的小型工程化锚蛋白重复蛋白（DARPin）药物212Pb-DLL3-DARPin，在小细胞肺癌小鼠模型中也展现出抗肿瘤活性，这表明 DLL3 靶向 TRT 具有治疗潜力，但仍需更多临床证据加以证实。

4.2.16 罕见癌症中的靶点

针对罕见恶性肿瘤中表达的蛋白质的 TRT 方案正处于积极的临床研发阶段。其中一个靶点是 L 型氨基酸转运体 1（通常称为 LAT1），该转运体在多种非恶性组织以及中枢神经系统癌症和多发性骨髓瘤中表达，通过转运必需氨基酸促进肿瘤生长。由于 LAT1 能够使放射性配体穿过血脑屏障，因此成为中枢神经系统疾病的理想靶点。

一项临床概念验证研究对全身性给予 4-L-[131I] 碘代苯丙氨酸（4-L-[131I] iodo-phenylalanine）的疗效进行了测试，结果显示该药物具有一定疗效且未检测到毒性，这推动了两项 I 期试验的开展 —— 这些试验评估该 TRT 方案联合标准治疗在复发性（IPAX-1 试验）或新诊断（IPAX-2 试验，编号 NCT05450744）胶质母细胞瘤患者中的疗效。IPAX-1 试验已提供了早期证据，证实该方案具有选择性肿瘤靶向性和可接受的安全性特征。此外，4-[211At] 砹代 - L - 苯丙氨酸（4-[211At] astato-L-phenylalanine）作为 4-L-[131I] 碘代苯丙氨酸的 α 粒子发射类似物，已获得美国 FDA 授予的孤儿药资格认定，用于多发性骨髓瘤的治疗，这凸显了该药物作为新型 TRT 方案治疗该恶性肿瘤的潜力。

P 物质受体（通常称为神经激肽 1 型受体，NK1R）在特定神经元群体中表达，是治疗胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤等罕见神经肿瘤的潜在靶点。早期阶段试验对局部给予放射性标记的 P 物质类似物（225Ac-DOTA-SP216 和213Bi-DOTA-SP217）治疗胶质母细胞瘤患者的疗效进行了测试。然而，观察到的总生存期结果并不理想，且该治疗方案面临后勤挑战（尤其是213Bi半衰期较短的问题），这凸显了在治疗策略和可行性方面仍需进一步改进。

双唾液酸神经节苷脂 GD2（Disialoganglioside GD2）在神经母细胞瘤和软脑膜转移灶中高表达，因此也是包括儿童癌症（治疗选择有限）在内的罕见神经系统恶性肿瘤的治疗靶点。研究人员已在神经肿瘤患者中对放射性标记的抗 GD2 抗体131I-3F8 及其人源化版本那昔妥单抗（naxitamab）进行了临床评估。在一项 II 期试验中，对髓母细胞瘤患者进行脑室内给予131I-3F8 治疗，结果显示该方案具有良好的剂量测定结果，患者中位总生存期为 24.9 个月，其中影像学和细胞学缓解的患者比影像学可测量疾病的患者获益更显著。在骨肉瘤小鼠和犬模型中的临床前研究表明，225Ac- 那昔妥单抗具有抗肿瘤活性。此外，研究人员还开发了一种基于自组装 - 解组装抗体（SADA）的 GD2 靶向构建体，该构建体采用新型两步 TRT 方案治疗 GD2 阳性肿瘤 —— 首先给予四聚体形式的抗体以结合 GD2 表达病灶，未结合的抗体分子会发生解组装并快速清除；随后输注177Lu-DOTA，该物质会与肿瘤局部的抗体结合，实现精确的辐射递送。目前，一项针对 GD2 阳性实体瘤患者的 I 期试验计划评估 SADA 平台的潜力（临床试验编号 NCT05130255）。

                               END                                

译文仅供参考，欢迎批评指正。

声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。

②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。

③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。