PSMA靶点基础

PSMA是一种II型跨膜糖蛋白，其结构特点使其非常适合用于靶向诊疗：

· 关键特性：当胞外区与配体（如放射性核素标记的小分子）结合后，会触发快速的细胞内吞作用，将配体内化到细胞内。这使得其既能用于成像，也能将治疗性核素精准递送至肿瘤内部。

· 表达特点：PSMA表达并非一成不变。其表达受雄激素信号调控，并且会随着疾病进展（如向神经内分泌分化）和治疗干预而发生变化，这为临床治疗时机选择和克服耐药性带来了挑战与机遇。

诊断应用：PSMA PET/CT

PSMA PET/CT是目前前列腺癌精准诊疗的核心影像技术。

· 关键优势：相比传统影像学检查（CT、骨扫描、MRI），PSMA PET/CT在检测微小病灶、淋巴结转移和骨转移方面，具有更高的敏感性和特异性。

· 临床应用：主要用于前列腺癌的初始精准分期、生化复发后的病灶定位，以及评估治疗效果。

· 重要研究：前瞻性的proPSMA研究证实，在高危前列腺癌患者初始分期中，PSMA PET/CT的准确度（92% vs 65%）和灵敏度（85% vs 38%）均显著优于常规成像。

治疗应用：靶向放射性配体疗法

靶向PSMA的放射性配体疗法是近年前列腺癌治疗领域的重大突破。

主要治疗药物与关键临床研究

· 核心药物：¹⁷⁷Lu-PSMA-617

  · 关键研究：VISION 研究

  · 核心发现：对于既往接受过化疗和新型内分泌治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，在标准治疗基础上联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617，能显著延长患者的中位总生存期（15.3个月 vs 11.3个月）和影像学无进展生存期。

  · 意义与影响：基于此研究，该疗法已在多国获批，并改变了晚期前列腺癌的治疗格局。

· 核心药物：¹⁷⁷Lu-PSMA-617

  · 关键研究：PSMAfore 研究

  · 核心发现：对于未接受过化疗但使用过一种新型内分泌治疗药物的mCRPC患者，使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗相比更换另一种新型内分泌药物，能将影像学无进展生存期提高一倍以上（12.02个月 vs 5.59个月）。

  · 意义与影响：该研究证明了RLT可成功应用于更早期的治疗线，是重要的治疗前移。

· 联合疗法探索

  · 关键研究：ENZA-P 研究

  · 核心发现：在未接受过化疗的mCRPC患者中，将¹⁷⁷Lu-PSMA-617与雄激素受体抑制剂恩扎卢胺联合使用，比单用恩扎卢胺能显著改善患者的PSA无进展生存期和总生存期。

  · 意义与影响：为“联合增效”提供了强有力的证据，是未来重要的治疗方向。

最新研究方向与挑战

1. 针对异质性与耐药：针对PSMA表达阴性或降低的肿瘤（如神经内分泌分化），研究者正在开发PSMA/SSTR2双靶向的放射性药物，以覆盖更广泛的肿瘤类型。同时，有临床试验（如PICASSO研究）正在探索使用达沙替尼等药物“调节”或“上调”肿瘤细胞的PSMA表达，以期让更多患者从靶向治疗中获益。

2. 治疗阶段前移：多项研究（如PSMAddition、UpFrontPSMA）正在探索将¹⁷⁷Lu-PSMA-617用于更早期的转移性激素敏感性前列腺癌甚至高危局部晚期患者的新辅助治疗，以期获得更大疗效。

3. 新型药物开发：除了已获批的药物，新一代放射性配体正在研发中。例如，临床前研究显示新型探针 NYM032 在肿瘤摄取和滞留方面可能优于现有药物。